舍布魯克大學對阿爾茨海默病治療領域的新突破

　  謝布魯克大學(謝布克大學,Universite de Sherbrooke)成立與1954年,是加拿大留學的名校之一,位于加拿大的魁北克省,是一所以法語教學的學校,是加拿大大學與學院協會的成員之一。該校共有三個校區(qū):Main Sherbrooke 校區(qū)、Sherbrooke Health校區(qū)、Longueuil校區(qū)。在Main Sherbrooke 校區(qū)里有超過三十幢建筑,包括了學校大部分的管理機構,學校九個院系中有八個院系在這個校區(qū)內。

　  近日來自舍布魯克大學和美國科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學院的研究人員的一項研究，發(fā)表在《Alzheimer’s Research&Therapy》上，題為“Imipramine and olanzapine block apoE4-catalyzed polymerization of Aβand show evidence of improving Alzheimer's disease cognition”。該研究表明，兩款已經獲得FDA批準的常用精神科藥物——抗抑郁藥丙咪嗪（imipramine）和抗精神病藥奧氮平（olanzapine），顯示可以改善AD患者包括認知功能等的臨床癥狀。

　　研究人員表示，與對照組相比，服用丙咪嗪或奧氮平的受試者的認知能力和診斷能力都有所改善。值得注意的是，研究者們發(fā)現，丙咪嗪和奧氮平能強烈抑制APOE4催化的Aβ的纖維化，而其他抗抑郁藥或抗精神病藥沒有表現出這種活性，也沒有顯示對AD患者有任何益處。舍布魯克大學

　　這一發(fā)現源自一項回顧性研究結果，是研究者們在分析以其他研究目的而收集的數據時意外發(fā)現的。研究人員表示，下一步將在嚙齒動物模型上測試藥物丙咪嗪，丙咪嗪的副作用比奧氮平少，如果測試成功，將進行臨床試驗。

　　AD治療的“前世”

　　AD是一種不可逆轉的、進行性的神經退行性疾病，與特定大腦區(qū)域的神經元萎縮和死亡相關，俗稱“老年癡呆”。發(fā)病初期表現出較小程度的記憶力喪失，后期發(fā)展為嚴重的認知功能障礙，包括語言障礙、定向障礙（包括容易迷路）、情緒不穩(wěn)、嚴重的記憶力喪失、運動困難、無法自理和妄想癥等。

　　根據發(fā)病年齡，阿爾茨海默病可分為早發(fā)性AD（EOAD）和晚發(fā)性AD（LOAD）兩種，早發(fā)性AD在65歲之前發(fā)病，晚發(fā)性AD在65歲之后才發(fā)病。按有無家族遺傳史又可分為家族性AD（FAD）和散發(fā)性AD（SAD）。家族性AD多為早發(fā)性，發(fā)病多在40-65歲之間，呈常染色體顯性遺傳；而散發(fā)性AD的患者一般都在65歲之后發(fā)病，這種類型的患者占總體的95%左右。

　　1984年，Glenner和Wong從AD患者的斑塊中分離出一種β肽，后來對其進行了部分測序，隨后促使了淀粉樣β前體蛋白（APP）的基因克隆。這一生化發(fā)現后來得到了致病AD基因的基因突變譜的證實，包括1991年的APP基因和1995年的早老素(PSEN1/PSEN2)基因。

　　1986年左右，人們證明過度磷酸化的tau是AD腦組織中神經原纖維纏結的主要成分。Tau基因（MAPT）的突變與其他幾種神經退行性疾病有關，如額顳葉癡呆（FTD）。生化和遺傳學證據再次確定了tau假說，并強調了tau在AD進展中的關鍵作用。

　　普遍觀點認為，大腦中存在的β淀粉樣蛋白（Aβ）和過度磷酸化Tau蛋白組成的神經原纖維纏結驅動了阿爾茲海默癥，這一假設在該領域已經主導了超過25年。全球大部分藥企的AD研發(fā)管線幾乎都圍繞這兩個被普遍認可的學說開展。

　　人們還假設了無數的其他模型：膽堿能，鈣，線粒體，膜運輸，炎癥，淋巴，微生物感染，神經血管和細胞相假說，然而這些替代性的概念與淀粉樣蛋白和tau理論框架仍然難以區(qū)分。事實仍然是，Aβ可能是導致AD的必要因素，但不是充分因素。然而，介導Aβ和tau毒性的分子途徑、細胞回路和病理生理機制尚不完全清楚。

　　幾十年來，科學家們一直努力研究，通過靶向作用疾病過程中的關鍵基因來開發(fā)新型阿爾茲海默病療法，但收效甚微。新的治療方式通常是針對淀粉樣蛋白和tau等傳統靶點開發(fā)的，而在新的靶點上，大多是傳統的治療方式，例如小分子。值得注意的是，大約一半的多靶點干預是細胞療法。

　　盡管研究者們做出了各種嘗試和努力，仍有200多種候選藥物失敗或被暫停臨床試驗。近年來，抗-Aβ治療、以tau蛋白為靶點的治療、炎癥調節(jié)劑、抗氧化劑、神經保護治療、調節(jié)細胞鈣穩(wěn)態(tài)、降糖藥、降血脂藥和中藥等多種治療方法被研究，以探索其對AD患者的潛在作用。

        除了APP、PSEN1和PSEN2，早在1993年的遺傳學研究中人們就發(fā)現了APOE4是AD的主要風險基因。ApoE蛋白作為大腦中的主要脂蛋白載體。這是第一個被確定的LOAD的風險基因，并且APOE基因型也影響家族性和早期形式AD的風險。除了APOE，其他幾個LOAD風險基因，如髓系細胞上表達的觸發(fā)受體（TREM2）、載脂蛋白（clusterin）和膜糖蛋白（sortilin 1）等都參與脂質代謝。

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舍布魯克大學對阿爾茨海默病治療領域的新突破

AD治療的“今生”

　　目前AD的治療方法主要有物理、藥物及精神治療法。雖然目前仍未有治療AD的特效藥物。但臨床數據表明，一些藥物對預防及治療AD具有顯著的效果。開發(fā)較多的靶點有乙酰膽堿酯酶、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白、NMDA受體和丁酰膽堿酯酶等。

　　據藥融云數據統計，截至2022.05.25，全球共有2145個阿爾茨海默病研發(fā)藥物（包括active和inactive），其中IND以上研發(fā)階段的藥物占比僅為13%，包括臨床Ⅰ期107個，臨床Ⅱ期105個，臨床Ⅲ期51個。

　　值得一提的是，以上研發(fā)藥物中，處于研究終止狀態(tài)的藥物共有343個，無后續(xù)進展報道的有975個，二者占比達到61.45%。AD藥物研發(fā)仍是舉步維艱。

　　目前上市的抗AD藥物包括4種，膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、Aβ抑制劑以及腸道菌群調節(jié)劑。這些藥物可以通過抑制乙酰膽堿活性促進或恢復膽堿功能，對于初期和中期AD患者起治療作用，維持患者認知狀態(tài)。

　　為全球已上市AD藥物，來源：《阿爾茨海默癥藥物研發(fā)歷程回顧及最新進展》

　　AD藥物治療包括認知增強藥物和緩解AD患者神經精神癥狀的藥物。盡管人們已經多次嘗試開發(fā)有效的AD藥物，但中國批準臨床使用的藥物數量很少，包括膽堿酯酶抑制劑-多奈哌齊、卡巴拉汀（rivastigmine，利凡斯的明）、加蘭他敏（Galantamine）、石杉堿甲（Huperzine A）、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺、銀杏葉提取物片和甘露特鈉膠囊（GV-971）。

　　目前臨床上的藥物治療僅能改善認知癥狀和延緩病情進展，不能逆轉病程。部分藥物具有較為嚴重的副作用，如未在中國上市的膽堿酯酶抑制劑他克林具有肝毒性，卡巴拉汀有惡心、嘔吐等胃腸道不良反應等，因此，該領域更有效的藥物亟需開發(fā)。

　　GV-971和單克隆抗體aducanumab是2003年以來批準的兩種新藥，它們?yōu)锳D的治療提供了新思路。學在加拿大

　　GV-971是一種海洋衍生的低聚糖，于2019年11月在中國被批準用于輕至中度AD患者。它靶向以腦-腸軸，并可能通過調節(jié)腸道菌群的失衡和減少神經炎癥來提高認知能力。

　　Aducanumab是一種靶向Aβ的單克隆抗體，是迄今為止第一個能夠準確增加Aβ蛋白清除率的治療方法。2021年6月7日，FDA“加速批準”其用于輕度AD患者，但其療效仍存在問題，需要更多的臨床評估。

　　抗Aβ治療、神經調節(jié)治療、干細胞治療和中藥是近2年臨床應用的主要方法。

　　目前，三種靶向Aβ的單克隆抗體正在中國進行臨床試驗：SHR-1707、lecanemab和gantenerumab。恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707于2021年3月被批準用于一期臨床試驗。衛(wèi)材/渤健的lecanemab于2022年5月初完成BLA提交，FDA已授予BLA優(yōu)先審查。PDUFA日期為2023年1月6日。此前，FDA已授予了lecanemab快速通道資格（FTD）和突破性療法認定（BTD）。羅氏的gantenerumab計劃于2022年6月開始一項新的III期試驗（SKYLINE研究），評估其在阿爾茨海默病早期階段的受試者中的有效性和安全性。

　　近年來，神經調節(jié)治療AD的注冊臨床試驗數量不斷增加。重復經顱磁刺激（rTMS）和經顱直流電刺激（tDCS）是目前研究最廣泛的兩種非侵入性腦刺激（NIBS）干預措施。越來越多的證據表明，NIBS可能是治療AD患者的一種有效方法。

　　在干細胞治療方面，許多動物研究表明，干細胞治療可以減少或抑制神經元的死亡。自我更新、多向分化能力、低致瘤性和免疫調節(jié)特性使其成為神經退行性疾病的一個有前途的選擇。間充質干細胞和人類神經干細胞是治療AD的理想候選藥物。

　　在中藥方面，針灸是中醫(yī)中最具代表性的非藥物治療方法之一，由于其有效性和副作用少，近年來受到越來越多的關注。三聯醒神益智針灸療法和針灸聯合多奈哌齊這兩項臨床研究正在進行中，以評估針刺治療AD的有效性和安全性。

　　在其他的治療方法探索中，研究者們也有一些發(fā)現，比如葉酸聯合維生素B12對AD患者的認知能力有積極的治療作用；蘿卜硫素對大腦健康具有多方面的神經保護作用；抗精神病藥物氨磺必利被用于緩解AD患者的神經精神癥狀。此外，音樂療法結合強光療法也被發(fā)現可以改善睡眠障礙患者的睡眠質量。非藥物干預，如音樂治療、認知干預、有氧運動和飲食治療，副作用較少，可能為AD患者提供有前途的治療選擇。

　　AD治療的探索

　　雖然AD的發(fā)病機制異常復雜，但研究人員并沒有放棄在該領域的深入探索。主要研究方向有5個：對具體機制的探索、對靶點的探索、對治療方法的探索、對疾病檢測方式的探索、對疾病疫苗的探索。

　　以下列舉近半年多研究人員在AD領域的一些新發(fā)現：

　　1、對具體機制的探索

　　來自美國哥倫比亞大學的研究團隊發(fā)現，新冠肺炎重癥死亡病例的腦部出現了異常變化：腦細胞中積累了異常數量tau蛋白和β-淀粉樣蛋白斑塊，而這些正是阿爾茲海默癥的典型特征。

　　來自以色列技術學院等機構的科學家們通過研究開發(fā)了一種人工分子，其或能抑制阿爾茲海默病的發(fā)生，這種分子能分解毒性化合物復合體Cu-Aβ，從而抑制被認為與阿爾茲海默病發(fā)病相關的細胞死亡。

　　來自西班牙的科學家們通過研究發(fā)現，成年人大腦中突觸蛋白neurexin（軸突蛋白）片段的積累或許會引發(fā)特定的記憶缺失。

　　來自美國印第安納大學醫(yī)學院和英國劍橋大學醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員揭示遺傳性阿爾茨海默病和散發(fā)性阿爾茨海默病中的Aβ42纖維結構存在差異。

　　來自阿德萊德大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現細胞為大腦功能產生能量的方式與阿爾茲海默病患者機體突變基因之間的關聯。

　　來自挪威奧斯陸大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現，大腦淀粉樣血管病或許并不會影響血管密度，但卻可能會通過引發(fā)血管生成因子表達水平的改變來進一步影響毛細血管的周轉。

　　來自埃默里大學醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究識別出了抑郁癥和阿爾茲海默病的共同遺傳因素。研究者還發(fā)現，抑郁癥在阿爾茲海默病的發(fā)病過程中扮演著因果關系，而且那些抑郁癥患者的記憶力會下降地非常快。

　　中國科學院深圳先進技術研究院葉克強博士團隊研究發(fā)現，導致阿爾茲海默癥等神經退行性疾病的核心信號通路C/EBPβ/AEP，直接影響著壽命的長短。隨著阿爾茲海默癥病情的加重，C/EBPβ含量逐漸升高，FOXO1含量逐漸降低，這一全新發(fā)現將這一理論從阿爾茲海默癥發(fā)病機制擴展到了對生命周期的調節(jié)。

　　中國科學院深圳理工大學（籌）葉克強團隊和武漢大學人民醫(yī)院張振濤團隊研究發(fā)現，腦內藍斑部位的去甲腎上腺素代謝產物DOPEGAL共價修飾Tau蛋白的K353位點，促進Tau的聚集和病變的播散。

　　來自西班牙的科學家們通過對來自近800名已故個體的大腦樣本的遺傳數據進行分析，識別出了確定患病的個體大腦中星形膠質細胞和神經元中的基因表達與未診斷為癡呆癥的個體（對照個體）的大腦中細胞中基因表達之間的差異。

　　來自格里菲斯大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現，一種普遍存在于鼻腔中的細菌（肺炎衣原體）或能潛入大腦中并引發(fā)一系列導致阿爾茲海默病的事件。

　　來自埃默里大學醫(yī)學院等機構的科學家們通過對阿爾茲海默病患者的大腦進行大規(guī)模分析，揭示了一系列與疾病相關的蛋白質共表達模塊的變化。

　　來自美國印第安納大學醫(yī)學院的研究人員研究了煙酸（niacin）如何在阿爾茨海默病動物模型中調節(jié)小膠質細胞對淀粉樣蛋白斑（amyloid plaque）的反應。他們發(fā)現當在實驗室模型中使用時，煙酸限制了阿爾茨海默病進展。

　　來自美國南卡羅來納醫(yī)科大學的研究人員發(fā)現在死于阿爾茨海默病的人的大腦中，這些位于血管內壁的周細胞（pericyte）較少。他們還發(fā)現Fli-1的水平較高，其中Fli-1是一種最常在血細胞中發(fā)現的蛋白，被認為能控制血細胞發(fā)育。

　　來自巴倫西亞大學的研究者們發(fā)現，染料木素在阿爾茨海默病和其他年齡相關疾病中的多通道作用。加拿大醫(yī)博類大學

　　約翰·霍普金斯·威爾默眼科研究所的研究人員發(fā)現，通過眼后部最小血管的異常血流與罹患家族性阿爾茨海默氏病風險的受試者的突變狀態(tài)相關。沒有引起疾病跡象的患有阿爾茨海默氏癥突變的患者，其視網膜毛細血管中的血流異常高且異質。研究人員認為，這可能是阿爾茨海默氏病發(fā)病機理中早期炎癥變化的跡象。

　　來自美國威爾康乃爾醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究發(fā)現，抑制大腦駐留免疫細胞中的重要信號通路或許能減緩大腦的炎癥表現，同時還能減緩阿爾茲海默病和其它神經變性疾病的疾病進展。

　　來自美國南加州大學的凱克醫(yī)學院研究發(fā)現，腦脊液中較高水平的小“好膽固醇”顆粒與患阿爾茨海默?。ˋD）風險較低之間也存在重要聯系。即這些顆?？赡軐D具有保護作用。

　　舍布魯克大學的研究人員研究了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）在AD發(fā)病機制中的作用，SCD是脂肪酸去飽和度的關鍵調節(jié)劑。

　　對靶點的探索

　　來自約翰霍普金斯大學等機構的科學家們通過研究表示，他們利用5名阿爾茲海默病已故患者的腦組織進行了一項“逆向工程學”（reverse engineering）研究，結果發(fā)現了一種特殊的糖分子或許在阿爾茲海默病發(fā)病過程中扮演著重要角色，如果后期進一步研究能證實這一研究發(fā)現的話，這種被稱為“聚糖”（glycan）的分子或許能作為阿爾茲海默病早期診斷、治療和預防的新型靶點。

來自中國醫(yī)學科學院和北京協和醫(yī)學院的研究者們發(fā)現，miR-23b-3p是一個有希望的阿爾茨海默病治療靶點。

舍布魯克大學對阿爾茨海默病治療領域的新突破

　　對治療方法的探索

　　澳門大學研究者們發(fā)現，CCZ1-MON1A-RAB7復合功能障礙是AD自噬小體成熟缺陷的一個潛在機制，并提出了促進自噬小體成熟是治療AD的新策略的可能性。

　　由德克薩斯大學休斯頓健康科學中心（UTHealth Houston）麥戈文醫(yī)學院神經病學系的教授Claudio Soto博士領導的研究小組，與第一作者、該系的副教授Akihiko Urayama博士合作研究發(fā)現，一種治療阿爾茨海默病的新型疾病改善療法可能涉及全血交換，從而有效地減少小鼠大腦中淀粉樣斑塊的形成。

　　對疾病檢測方式的探索

　　來自肯塔基大學等機構的科學家們通過研究有望開發(fā)出一種新型血液檢測技術，其或能在患者機體出現任何疾病癥狀前識別機體大腦中的阿爾茲海默病改變，這或許就能幫助在患者出現任何記憶喪失之前使用預防性的療法進行干預。

　　研究者們開發(fā)了一種基于機器學習的聚類方法，以識別阿爾茨海默病神經成像計劃(ADNI)隊列的癥狀患者的T和神經元低代謝(NM)之間的不匹配。

　　來自美國的科學家們通過研究發(fā)現了一種新型的阿爾茲海默病生物標志物，其或能促進科學家們對該病進行快速的診斷。研究人員發(fā)現，名為2-氨乙基磷酸二氫(aminoethyl dihydrogen phosphate)和牛磺酸兩種分子的比例或許能幫助我們有效區(qū)分早期阿爾茲海默病患者和對照患者。

　　香港科技大學生命科學部研究團隊建立了一套人工智能風險預測評分系統，可用于預測人們患上阿爾茨海默病的風險，有助于進行早期風險篩查和疾病管理。該中心團隊成功識別出血液蛋白生物標志物，并構建了特定生物標志物組合，只需一滴血，便可篩查出阿爾茨海默病患者，以及評估其病情發(fā)展階段。

　　對疾病疫苗的探索

　　來自美國堪薩斯大學的研究團隊開發(fā)出來自玉米重組蛋白制成的阿爾茲海默癥疫苗，并在動物模型中顯示出短期和長期記憶能力的顯著改善。